Pia und Simone, die Kinder von Dr. Cacciarelli, Chef der Päpstlichen Gendarmerie, freuen sich auf Vincent und Fine, die Kinder des neu ernannten Kommandanten der Schweizergarde. Damit sich die vier besser kennen lernen, schicken sie ihre Eltern auf eine Besichtigungstour durch den Vatikan. Während sie gemeinsam die Totenstadt unter dem Petersdom, den Apostolischen Palast, die Sixtinische Kapelle und die Vatikanischen Museen besichtigen, bemerken die Kinder bald, das etwas Seltsames vor sich geht: sie werden verfolgt und beobachtet und erhalten verschlüsselte Botschaften. Doch damit nicht genug. Vincent wird von einem Motorradfahrer angegriffen und Pia entlarvt einen Münzfälscher. Die Kinder, die sich selbst die VaticanKids nennen, haben alle Hände voll zu tun.