Au cours de ce travail, nous avons demontre que des mutations de MPL dans le domaine amphipatique pouvaient etre a l'origine d'un effet oncogenique du recepteur. Nos resultats montrent que les mutations MPLW515L et MPLW515K ont une action transformante qui induit la proliferation cellulaire via l'induction de la transition du cycle cellulaire G1/S. Cette action oncogenique requiert l'expression du recepteur a la membrane cellulaire. De plus, nous avons retrouve ces mutations dans le compartiment des cellules souches de patients atteints de myelofibrose primitive. Ces resultats suggerent qu'elles peuvent etre a l'origine de la pathologie, peut-etre en association a des anomalies moleculaires secondaires, comme nous l'avons montre avec la methylation anormale du promoteur de SOCS3. Enfin, nous avons demontre que l'activation de MPL entrainait physiologiquement une senescence cellulaire dans les megacaryocytes dependante de l'activation forte et soutenue de la voie MAPK mais que cette senescence etait absente dans les megacaryocytes tumoraux issus de myelofibrose."